NUEVAS CLORINAS COMO AGENTES FOTODINÁMICOS PROMETEDORES EN CÉLULAS DE MELANOMA OCULAR HUMANO, CANINO Y FELINO

Abstract

Introducción Los melanomas oculares son neoplasias malignas de origen melanocítico que afectan con frecuencia a humanos, perros y gatos1. Hay varias opciones de tratamiento disponibles, sin embargo, el desarrollo de nuevas terapias conservadoras es de suma importancia, ya que la enucleación es un procedimiento muy agresivo2. La terapia fotodinámica (PDT) es un tratamiento conservador que genera especies reactivas de oxígeno (ROS), provocando una toxicidad selectiva irreversible y como resultado, la muerte de las células neoplásicas por apoptosis, necrosis y autofagia3,4. El fotosensibilizador, la luz visible y el oxígeno son los tres componentes vitales no tóxicos de la reacción fotodinámica3,4. De hecho, el fotosensibilizante se considera el factor más importante. Así, varios centros de investigación tienen como objetivo estudiar y desarrollar nuevos fotosensibilizadores con las características idóneas para el tratamiento del cáncer4. Objetivos Evaluar la citotoxicidad inducida por la PDT basada en fotosensibilizadores (clorinas fusionadas en anillo) desarrollado recientemente, en células de melanoma ocular humano, canino y felino. Material y métodos La línea celular de melanoma ocular humana MP-41, un cultivo de células primarias de melanoma ocular canino y un cultivo de células primarias de melanoma ocular felino, se sometieron a fotosensibilizadores (PS1-derivado dihidroximetílico de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina fusionado con tetrafenilcloro, PS2-derivado de ácido dicarboxílico de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina fusionado con tetrafenilclorina, PS3-complejo de platino (II) de derivado de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina dihidroximetilo fusionado con tetrafenilcloro, PS4-derivado diácido carboxílico de colina de Pt (II) fusionado con anillo de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina) a concentraciones entre 0.5-1000 nM durante 24 horas. Las células se irradiaron con luz visible (ƛ>570 nm) con un total de 10 J de energía. Los grupos control incluyeron: células no tratadas y células sometidas únicamente al vehículo de administración (DMSO). La evaluación de citotoxicidad (MTT) se realizó 24 horas después de la PDT y permitió el análisis del valor de la mitad de la concentración inhibitoria máxima (IC50). Resultados El compuesto más activo fue clorina PS1, con un valor IC50 de 95.1 nM. PS3 también mostró una actividad fotodinámica prometedora con un valor IC50 de 114.8 nM en células de melanoma ocular humano. Estas clorinas también mostraron resultados muy satisfactorios en células caninas, con una IC50 de 0.6 nM para PS1 y 2.2 nM para PS3.También se obtuvo alta actividad a bajas concentraciones con los fotosensibilizadores PS1 y PS3 en células de melanoma ocular felino, con IC50 de 10.8 nM y 41.2 nM, respectivamente. Los fotosensibilizadores PS2 y PS4 fueron menos eficaces en todas las células de melanoma ocular.Discusión y conclusiones Los melanomas oculares tienen tasas de respuesta variables a los tratamientos conservadores1,3. La terapia fotodinámica es una modalidad en evolución para el tratamiento de diversas enfermedades, incluidas las neoplasias oculares2,4. El desarrollo de nuevos compuestos es fundamental para la optimización de los tratamientos fotodinámicos3,5. Los nuevos fotosensibilizadores mostraron buenas propiedades fotodinámicas en células de melanoma ocular en las especies estudiadas. El tratamiento con PDT indujo citotoxicidad 24 horas después del tratamiento. Los valores de IC50 obtenidos con PDT indicaron una alta actividad en muy bajas concentraciones de los nuevos fotosensibilizadores en el rango nanomolar, en células de melanoma ocular humano, canino y felino. Futuros estudios deberían realizarse para valorar el posible uso clínico de estas moléculas y sus posibles secuelas oculares en pacientes. Referencias 1. Guimarães TG, Marto CM, Cardoso KM, Alexandre N, Botelho MF, Laranjo M. Evaluation of eye melanoma treatments in rabbits: A systematic review. Lab Anim. Published online September 9, 2021:002367722110393. 2. Guimarães TG, Cardoso KM, Tralhão P, et al. Current Therapeutics and Future Perspectives to Ocular Melanocytic Neoplasms in Dogs and Cats. Bioengineering. 2021;8(12):225. 3. Laranjo M, Aguiar MC, Pereira NAM, et al. Platinum(II) ring-fused chlorins as efficient theranostic agents: Dyes for tumor-imaging and photodynamic therapy of cancer. Eur J Med Chem. 2020;200:112468. 4. Guimarães TG, Cardoso KM, Marto CM, et al. Oncological Applications of Photodynamic Therapy in Dogs and Cats. Appl Sci 2022, Vol 12. 2022;12(23):12276. 5. Pereira NAMM, Laranjo M, Pina J, et al. Advances on photodynamic therapy of melanoma through novel ring-fused 5,15-diphenylchlorins. Eur J Med Chem. 2018;146:395-408.