Catalytic synthesis of bioactive nitrogen heterocycles

Abstract

The threatening increase of neurodegenerative diseases over the last years has driven continuous research efforts among the medicinal chemistry community to develop efficient targets against these pathologies. Over the years, several heterocyclic structures, that include chromane ring-containing structures have shown high potential at targeting neurodegenerative diseases, like Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. These compounds have been shown to possess high-levels of inhibition against neurodegenerative related enzymes. Inspired by these findings, we conducted the synthesis of chromanone/chromane amine structure and derivatives which were tested against acetelcholinesterase (AChE), butyrylcholinesterase (BuChE) and monoamine oxidase (MAO). These chroman-4-amines were obtained via a novel reductive amination approach. Given the broad-spectrum of biological properties of dibenzodiazepines (DBDAs) we undertook an in-depth study to access these compounds in a novel and sustainable manner via novel C-N bond forming/carbonylation methodologies. For the synthesis of dibenzodiazepinones (DBDAPs), we studied two pathways leading to the key intermediate N-(2-bromophenyl)benzene-1,2-diamine using Buchwald-Hartwig (B-H) and Chan-Lam (C-L) couplings. The C-L coupling was found to provide superior usefulness as it allowed the obtainment of several derivatives under mild conditions. The carbonylative intramolecular cyclization leading to the DBDAPs was carried out in the presence of molybdenum hexacarbonyl (Mo(CO)6), a gentle and safe CO surrogate. Aminosugars have been shown to be highly potent structures against cancer, and for that reason new sustainable strategies leading to important target family of aminosugar analogues were studied. The methods used involved, esterification, saponification, aminohydroxylation and reduction etc. Two relevant lactol derivatives were successfully attained. Considering the importance of macrocyclic compounds in medicinal chemistry, preliminary studies at accessing hitherto unknown isatin-based macrocycles with potential biological activity were undertaken; - Resumo: Síntese Catalítica de compostos heterocíclico com Nitrogénio com potencial actividade biológica O aumento alarmante de doenças neurodegenerativas ao longo dos últimos anos tem impulsionado esforços contínuos de investigação entre a comunidade de química medicinal para desenvolver alvos eficientes contra estas patologias. Ao longo dos anos, várias estruturas heterocíclicas, que incluem estruturas contendo anéis de cromano, demonstraram um elevado potencial para combater doenças neurodegenerativas, como as doenças de Alzheimer e Parkinson. Estes compostos demonstraram possuir elevados níveis de inibição contra enzimas relacionadas com doenças neurodegenerativas. Inspirados por estas descobertas, realizamos a síntese da estrutura cromanona/croman-4-amina juntamente com os seus derivados, sendo mais tarde testados contra acetilcolinesterase (AChE), butirilcolinesterase (BuChE) e monoaminooxidase (MAO). Essas croman-4-aminas foram obtidas através de uma nova abordagem de aminação redutora. Dado o amplo espectro de propriedades biológicas das dibenzodiazepinas (DBDAs), realizámos um estudo aprofundado para aceder a estes compostos de uma forma inovadora e sustentável através de novas metodologias de formação de ligação C-N/carbonilação. Para a síntese de dibenzodiazepinonas (DBDAPs), estudamos duas vias que levam ao intermediário chave N-(2-bromofenil)benzeno-1,2-diamina usando acoplamento Buchwald-Hartwig (B-H) e Chan-Lam (C-L). O acoplamento C-L foi considerado de maior utilidade, pois permitiu a obtenção de vários derivados sob condições suaves. A ciclização intramolecular carbonilativa que conduziu às DBDAPs foi realizada na presença de hexacarbonil de molibdênio (Mo(CO)6), um substituto suave e seguro do CO. Os aminoaçúcares demonstraram ser estruturas altamente potentes contra o cancro, e por esta razão, foram estudadas novas estratégias sustentáveis que conduzem à sintese de análogos desta importante família alvo. Os métodos utilizados envolveram esterificação, saponificação, aminohidroxilação, redução, etc. Dois lactols relevantes foram obtidos com sucesso. Considerando a importância dos compostos macrocíclicos na química medicinal, foram realizados estudos preliminares para aceder a macrocíclicos com potencial atividade biológica até agora desconhecidos à base de isatina; - Resumen: Síntesis catalítica de compuestos heterocíclicos con nitrógeno con potencial actividad biológica El amenazante aumento de las enfermedades neurodegenerativas en los últimos años ha impulsado continuos esfuerzos de investigación entre la comunidad de química médica para desarrollar chimioterapias eficientes contra estas patologías. A lo largo de los años, varias estructuras heterocíclicas, que incluyen estructuras que contienen anillos de cromano, han mostrado un alto potencial para atacar enfermedades neurodegenerativas, como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Se ha demostrado que estos compuestos poseen altos niveles de inhibición contra enzimas neurodegenerativas relacionadas. Inspirándonos en estos hallazgos, llevamos a cabo la síntesis de la estructura de cromanona/cromano amina y derivados que se probaron frente a acetilcolinesterasa (AChE), butirilcolinesterasa (BuChE) y monoaminooxidasa (MAO). Estas croman-4-aminas se obtuvieron a través de un nuevo enfoque de aminación reductiva. Dado el amplio espectro de propiedades biológicas de las dibenzodiazepinas (DBDA), llevamos a cabo un estudio en profundidad para acceder a estos compuestos de una manera novedosa y sostenible a través de métodos novedosos de carbonilación/formación de enlaces C-N. Para la síntesis de dibenzodiazepinonas (DBDAP), estudiamos dos vías que conducen al intermediario clave N-(2-bromofenil)benceno-1,2-diamina utilizando los acoplamientos de Buchwald-Hartwig (B-H) y de Chan-Lam (C-L). Se encontró que el acoplamiento C-L proporcionaba una utilidad superior ya que permitía la obtención de varios derivados en condiciones suaves. La ciclación intramolecular carbonilativa que condujo a los DBDAP se llevó a cabo en presencia de hexacarbonilo de molibdeno (Mo(CO)6), un sustituto de CO suave y seguro. Se ha demostrado que los aminoazúcares son estructuras muy potentes contra el cáncer, por lo que se estudiaron nuevas estrategias sostenibles que condujeran a la síntesis de analogos de esta importante familia objetivo. Los métodos utilizados implicaron esterificación, saponificación, aminohidroxilación y reducción, etc. Se lograron con éxito dos lactols relevantes.