Aberrant promoter hypermethylation of ahr gene in human gliomas: methylation status analysis and clinicopathological significance

Abstract

O silenciamento epigenético de genes supressores de tumores desempenha um papel importante na tumorigénese humana. Embora alguns estudos sugiram um possível papel do gene AHR no desenvolvimento dos gliomas, o mecanismo envolvido é ainda desconhecido. Recentemente verificou-se que o gene AHR se encontra epigeneticamente subregulado em doenças hematológicas malignas devido à hipermetilação do seu promotor. De modo a desvendar o papel do AHR no glioma humano, o estado de metilação do promotor do AHR foi analisado, por MSP, numa série de 188 gliomas, e foi efectuada análise estatística para investigar a existência de associação entre o estado de metilação do AHR e os parâmetros clínico-patológicos dos pacientes. O promotor do AHR encontra-se frequentemente hipermetilado, em 46,8% dos casos de glioma, mas não no tecido normal cerebral. Nos astrocitomas difusos, oligodendrogliomas e glioblastomas o promotor do AHR encontra-se hipermetilado em 36%, 35,1% e 55,5% dos casos, respectivamente. Não se detectou hipermetilação nos casos de astrocitomas pilocíticos. Foram encontradas associações significativas entre a hipermetilação do AHR e a idade dos pacientes e o grau histológico do tumor. Em geral, os resultados mostram que a hipermetilação do promotor do gene AHR é um evento frequente, que é específico das células tumorais e que ocorre na fase inicial do desenvolvimento dos gliomas. Apoiam a hipótese de que o AHR poderá agir como um gene supressor de tumor e que a hipermetilação do DNA poderá desempenhar um papel importante na inactivação funcional do AHR nestes tumores. Assim, o estado de metilação do promotor do AHR poderá representar um biomarcador útil para a detecção precoce e diagnóstico em pacientes com glioma e, portanto, esta temática deverá ser alvo de mais investigações; Abstract xi Title: Aberrant promoter hypermethylation of AHR gene in human gliomas: methylation status and clinicopathological significance ABSTRACT: Epigenetic silencing of tumor suppressor genes plays important role in human tumorigenesis. Although some studies suggest a possible role of the AHR in the development of gliomas, the mechanism is still unknown. Recently, AHR gene was found to be epigenetically downregulated through promoter hypermethylation in hematological malignancies. In order to understand the potential role of AHR in human glioma, the AHR promoter methylation status was investigated, by MSP, in a series of 188 gliomas, and statistical analyses were conducted to investigate the association between AHR methylation status and the patient’s clinicopathological parameters. AHR promoter was frequently hypermethylated, in 46.8% of glioma cases, but not in normal brain tissue. Diffuse astrocytomas, oligodendrogliomas and glioblastomas presented AHR promoter hypermethylated in 36%, 35.1% and 55.5%, respectively. No hypermethylation was found in pilocytic astrocytomas. Significant associations were found between AHR promoter hypermethylation and patient age and histological tumor grade. Overall, results show that aberrant hypermethylation of AHR promoter is a frequent event, is tumor specific and occurs in an early phase in the development of human gliomas. Support the hypothesis that AHR may act as a tumor suppressor and DNA hypermethylation might play an important role in the functional inactivation of AHR in these tumors. Thus, the methylation status of AHR promoter might represent a valuable biomarker for early detection and diagnosis in glioma patients and deserves further investigations.