Contribuição da (cito)genética para o conhecimento da biopatologia dos tumores das glândulas salivares humanas

Abstract

(Cito)genética e cancro - A diferença crucial entre uma célula neoplásica e uma célula normal é que a primeira sofreu alterações no seu património genético que lhe conferiram a possibilidade de escapar aos mecanismos de controlo da proliferação e da diferenciação celular. Desvendar essas alterações, o porquê do seu aparecimento e quais as suas consequências, tem sido um dos maiores desafios na investigação em oncologia humana. A teoria actualmente prevalecente postula que o cancro é, ao nível celular, essencialmente uma doença genética, que resulta da acumulação de alterações somáticas adquiridas ou, por vezes, herdadas nos genes. De acordo com esta teoria, o processo neoplásico é sequencial, desencadeia-se por etapas, como resultado de uma série de mutações que ocorrem no genoma de uma célula somática normal e, tendo como consequência final, a emergência de uma neoplasia. Numa etapa inicial da transformação neoplásica, de entre as mutações que ocorrem de forma espontânea, aleatória, geralmente sem consequências, uma determinada alteração irá conferir à célula vantagem proliferativa, de forma que esta se expande num clone celular. Nas células desse clone devido à instabilidade genómica adquirida há a possibilidade de ocorrência de mais mutações que, por sua vez vão promover o crescimento e a progressão tumoral e aumentar o potencial maligno do tumor. Assim, a transformação neoplásica não é da responsabilidade de uma única mutação, mas requer uma multiplicidade de acontecimentos genéticos (Volgstein & Kinzler, 1993). Contudo, permanece por esclarecer se é a acumulação progressiva ou, pelo contrário, a ordem pelo qual as alterações genéticas se sucedem o factor determinante na tumorigénese. A informação proveniente da análise citogenética e molecular sugere que alguns tumores se desenvolvem devido a uma complexa combinação e conjugação de vários eventos mutagénicos, cuja ordem de ocorrência seria pouco significativa, enquanto que outros tumores se desenvolvem através de uma cadeia sequencial e bem definida no tempo de alterações genéticas (Kinzler & Volgstein, 1996; Hõglund et al, 2000). De uma forma geral, os estudos citogenéticos e moleculares corroboram este modelo multifactorial de desenvolvimento neoplásico ao demonstrarem a existência de anomalias genéticas recorrentes, específicas, na maior parte dos tumores humanos (Rabbits, 1994; Heim & Mitelman, 1995). A recorrência e a especificidade de certo tipo de alterações associadas a determinados tipos de tumores têm sido explicadas por um fenómeno de mutagénese preferencial (Heim & Mitelman, 1995). Várias hipóteses têm sido propostas: a actuação preferencial de um agente carcinogéneo sobre determinadas sequências genómicas, a eficácia diferencial do sistema responsável pela integridade genómica ao longo de todo o genoma, a proximidade de certos segmentos cromossómicos no núcleo, que poderá favorecer a ocorrência de trocas recíprocas e, finalmente, as sequências homólogas que podem promover rearranjos estruturais de certos segmentos cromossómicos (Heim & Mitelman, 1995). Neste contexto, a citogenética do cancro tem sido um instrumento fundamental na investigação oncológica. Reconhecer e distinguir as anomalias citogenéticas mais relevantes em cada tipo tumoral, decifrar e avaliar os seus efeitos ao nível celular, tem contribuído, de forma decisiva, para a nossa compreensão da oncogénese humana. Anomalias cromossómicas ocorrem frequentemente durante o desenvolvimento neoplásico, como é testemunhado pela grande quantidade de alterações, tanto numéricas como estruturais, que têm sido descritas nos tumores humanos cariotipados (Mitelman F, Johansson B, Mertens F: Mitelman Database of Chromosome Aberrations in Cancer, http:/cgap.nci.nih.gov/Chromosomes/ Mitelman.2001). As alterações cromossómicas numéricas podem incluir ganho ou perda de determinados cromossomas ou alterações na ploidia. As alterações estruturais incluem amplificações de DNA, delecções, inversões e translocações. Muitas destas anomalias ocorrem de forma recorrente, não aleatória, e estão associadas a um determinado tipo de tumor. De acordo com critérios de ordem biológica, as anomalias cromossómicas podem, ainda, ser subdivididas em primárias e secundárias. As anomalias cromossómicas primárias ocorrem usualmente em estádios precoces do processo tumorigénico, o que lhes confere um papel determinante na transformação neoplásica, enquanto que, as anomalias secundárias estão geralmente associadas a fases mais tardias do desenvolvimento, provavelmente relacionadas com a progressão tumoral (Heim & Mitelman, 1995). Estas alterações secundárias são consideradas consequência da instabilidade cariotípica, que se pensa estar associada ao desenvolvimento neoplásico. Há que ressalvar, porém, que mesmo as alterações classificadas como primárias, essenciais ao processo neoplásico de determinado tipo de tumor, podem ser precedidas por mutações submicroscópicas. No entanto, face aos conhecimentos disponíveis, integrando a informação relativa aos mecanismos moleculares subjacentes a estas anomalias, parece não ser descabido afirmar que as alterações cromossómicas específicas associadas a um tipo de tumor ocorrem nos primeiros estádios da tumorigénese e são uma "condição sine qua non" para todo o processo (Heim & Mitelman, 1995). O tipo de anomalia cromossómica e o seu nível de complexidade variam consideravelmente entre diferentes tipos de tumores. De uma maneira geral, dois tipos de padrões cariotípicos podem ser reconhecidos. As alterações estruturais simples, específicas, e geralmente equilibradas, são frequentemente detectadas em leucemias, linfomas e alguns tipos de tumores sólidos, e têm como exemplos, a translocação t(9;22)(q34;q11) associada à leucemia mielóide crónica, a translocação t(2;5)(p23;q35) em linfomas anaplásicos de células grandes e a translocação t(X;18)(p11;qll) em sarcomas sinoviais (Heim & Mitelman, 1995). Os cariotipos muito mais complexos, com várias alterações cromossómicas, tanto numéricas e estruturais, estão geralmente presentes na maior parte dos tumores sólidos malignos, em particular nos de origem epitelial. A aquisição de padrões alterados de ploidia (aneuploidia) tem sido recentemente discutido como um mecanismo promotor de instabilidade genómica que tem papel determinante na carcinogénese (Duesberg et al, 1999). Foi sugerido que as mutações em genes reguladores do ciclo celular e em genes reguladores da função dos centrossomas provocam instabilidade cromossómica e, consequentemente, favorecem a ocorrência da transformação neoplásica (Cahill et al, 1998; Zhou et al, 1998; Lengauer et al, 1998).