Studies on the catalytic intramolecular arylation: application of continuous flow systems

Abstract

Currently, neurodegenerative diseases like Alzheimer’s (AD) and Parkinson’s disease (PD) represent an important worldwide health problem. Over the last number of years, there have been many advances in the field of metal catalysed reactions. The palladium-catalysed intramolecular nucleophilic addition of arylborons and aryl halides to ketones constitutes an important methodology for the synthesis of chiral cycloalkanols. Our main objective was the development of a new efficient protocol for accessing the 1-aminotetralin and 1-aminoindane skeletons (Chapters 3 and 4). A secondary goal was to obtain robust and reliable enantioselective versions of these reactions (Chapters 3 and 4). Numerous aldehyde substrates were synthesized and various cyclization reactions were carried out using these substrates (Chapter 3). We also compared the effectiveness of conducting these reactions under continuous flow conditions, with those carried out under batch conditions. Furthermore, some of our 3,3-dimethylchroman-4-ones and 3,3-dimethylchroman-4-ols were tested against AChE and BuChE enzymes. Chapters 1 and 2 contain literature reviews of this material. We also report the attempted synthesis of a library of substituted 3-hydroxy-3-phenylbenzofuran-2(3H)-ones derived from a series of α-keto o-bromoaryl- and o-pinacolboranearyl ester substrates (Chapter 4). For the synthesis of the α-keto ester substrates, we looked at two different methodologies. Eight α-keto ester substrates were synthesized in very high or excellent yields. We also studied the cyclization reaction with 1-bromonaphthalen-2-yl 2-oxo-2-phenylacetate as our model substrate. Unfortunately, these attempts were unsuccessful and no cyclic product was obtained. Additionally, we successfully developed a new methodology for the direct oxidative esterification of aldehydes (Chapter 5). Using this methodology, we synthesized nine new diether-esters in very good to excellent yields, which were subsequently tested for both AChE and BuChE inhibition. We also presented a strategy for the synthesis of interesting polyether macrocycles that includes the borylation of the synthesized diether-esters and a Suzuki-Miyaura coupling; Resumo: Estudos sobre a arilação intramolecular catalítica – Aplicação de sistemas de fluxo contínuo Atualmente, doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP) representam um problema importante de saúde em todo o mundo. Ao longo dos últimos anos, tem havido muitos avanços no campo das reações catalisadas por metais. As reações de adição nucleofílica intramolecular catalisadas por paládio, de arilboronados e de haletos de arilo a cetonas, constituem uma metodologia importante para a síntese de ciclo-álcoois quirais. O nosso objetivo principal foi o desenvolvimento de um novo protocolo eficiente para aceder a esqueletos de 1-aminotetralinas e 1-aminoindanos (capítulos 3 e 4). Um objetivo secundário era obter versões enantiosseletivas robustas e fiáveis dessas reações (capítulos 3 e 4). Numerosos aldeídos foram sintetizados e várias reações de ciclização foram realizadas utilizando estes substratos (capítulo 3). Também comparamos a eficácia da realização destas reações sob condições de fluxo contínuo com aquelas realizadas sob condições de “batch”. Algumas das nossas 3,3-dimetilcroman-4-onas e dos nossos 3,3-dimetilcroman-4-ols foram testados contra a AChE e BuChE. Os capítulos 1 e 2 contêm alguma literatura sobre este material. Também relatamos a tentativa de síntese de uma biblioteca de 3-hidroxi-3-fenilbenzofuran-2(3H)-onas substituídas, derivadas de uma série de α-ceto ésteres e de ésteres de o-bromoaril- e o-pinacolboranaril (capítulo 4). Para a síntese de α-ceto ésteres, testamos duas metodologias diferentes. Oito α-ceto ésteres foram sintetizados com rendimentos muito elevados ou excelentes. Também estudamos a reação de ciclização usando 1-bromonaftalen-2-il-2-oxo-2-fenilacetato como substrato modelo. Infelizmente não obtivemos nenhum produto cíclico. Adicionalmente, desenvolvemos com sucesso uma nova metodologia para a esterificação oxidativa direta de aldeídos (capítulo 5). Usando esta metodologia, sintetizamos nove di-éter-ésteres novos com rendimentos muito bons a excelentes, que foram posteriormente testados para inibição da AChE e da BuChE. Também apresentamos uma estratégia para a síntese de macrociclos de poliéteres interessantes, que incluí a borilação dos di-éter-ésteres sintetizados e um acoplamento Suzuki-Miyaura.